В 4 часа 15 минут на крепость обрушился артиллерийский огонь. После артиллерийского налета началось наступление германских войск. Брест штурмовал усиленный 12-й немецкий армейский корпус при содействии авиации. Непосредственно против крепости действовала его 45-я пехотная дивизия, поддерживаемая танками, артиллерией и авиацией. Немецкое командование планировало взять укрепление за несколько часов.
В первые минуты нападения застигнутый врасплох гарнизон крепости понес большие потери, была разрушена большая часть ее строений. Из-за значительного численного превосходства противника и недостаточности предварительной подготовки обороны ее защитники уже в первый день войны оказались в окружении и без связи с вышестоящим командованием.
Однако Рудольф Гшопф ошибся. Гарнизон крепости оправился от шока первого удара и смог выстроить оборону. Крайне осложняли ее ведение пожары, недостаток боеприпасов, продовольствия и воды, которую доставали из ближайшей реки с риском для жизни.
Овладев крепостью, германские войска заняли бы стратегически важное шоссе и большой узел дорог – Брест, имевший решающее значение для всей операции в целом. Именно поэтому они предпринимали серьезные усилия, чтобы сломить сопротивление гарнизона.
В первый день немцы предприняли восемь безрезультатных попыток прорваться в цитадель. Под яростными бомбардировками и артобстрелом защитники мужественно удерживали двухкилометровое оборонительное кольцо и неоднократно контратаковали.
Немецкими штурмовиками был быстро захвачен госпиталь. Передовые штурмовые группы проникли на Центральный остров, к Цитадели. Штурмовые группы действовали чётко по плану, продвигаясь от одного здания к следующему, добивая выживших и закидывая гранатами окна. Один за другим были захвачены крепостная электростанция, ворота, костел в центре Цитадели. Немцы быстро продвигались по центральному укреплению.
По штурмовым группам, защищающим центральное укрепление, со всех сторон началась стрельба. Внутреннее устройство крепости позволило нескольким группам советских солдат развернуть оружие не наружу Цитадели, а вовнутрь, став для немецких штурмовиков очень неприятным сюрпризом. То что они оказались в западне, немцы поняли только тогда, когда вокруг начали свистеть советские пули. Бойцы Красной армии бросились в контратаку на немцев, совершенно этого не ожидавших - они готовились зачищать Цитадель, но никак не принимать полноценный бой и отражать атаки. На погранзаставе группа лейтенанта Кижеватова в это время откапывала пулемет, засыпанный во время артналета. Немцы вообще не обратили внимания на это здание, решив, что там уже нет живых и готовых сопротивляться. Пулемет бил почти в упор и буквально косил немцев рядами.
В первый день немцы предприняли восемь безрезультатных попыток прорваться в цитадель. Под яростными бомбардировками и артобстрелом защитники мужественно удерживали двухкилометровое оборонительное кольцо. Тогда немецкое командование решило сменить тактику: началась продолжительная осада и долгие изматывающие бои, которые с 22 июня до конца месяца шли на всей территории Брестской крепости. 24 июня немцам удалось окончательно занять Тереспольское и Волынское укрепления на западном и южном островах. Оборона сосредоточилась в Кобринском укреплении и цитадели. В этот день были созданы штаб обороны крепости и единое командование во главе с капитаном Иваном Зубачевым и полковым комиссаром Ефимом Фоминым. Гарнизон, состоявший из сводных подразделений, не только оборонялся, но и неоднократно контратаковал противника.
26 июня была организована попытка прорыва из крепости через Кобринское укрепление, но она окончилась неудачей. Группа прорыва была почти полностью уничтожена. Вырвавшиеся из крепости попали в плен. Оборона цитадели приняла очаговый характер. На Кобринском укреплении к этому времени все защитники сосредоточились в Восточном форте.
Чтобы сломить сопротивление оставшихся в крепости, немцы применяли зажигательные боеприпасы и слезоточивый газ. Авиация бомбила их пятисоткилограммовыми бомбами. Даже была сброшена 1800-килограммовая бомба, попавшая в угол стены крепости и потрясшая своей детонацией весь город Брест.
29-30 июня враг предпринял общий штурм Брестской крепости и захватил многие укрепления, в том числе Восточный форт. Оборонявшиеся понесли тяжелые потери.
После этого боевые действия носили в основном очаговый характер. Небольшие группы воинов, укрывшись в развалинах и подвалах крепости, продолжали упорное сопротивление. Действия этих групп и одиночных бойцов приобретали все больше черт диверсионной активности и продолжались в ряде случаев до конца июля и даже до начала августа 1941 года.